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液質(zhì)聯(lián)用儀在ADC抗體偶聯(lián)藥物分析作用

更新時(shí)間:2022-12-07      點(diǎn)擊次數(shù):1350

ADC既具有大分子藥物的特異性,又具有小分子藥物的細(xì)胞獨(dú)性,且ADC在研發(fā)過(guò)程中均需要對(duì)其抗體部分和小分子藥物部分進(jìn)行生物定量,LC-MS/MS和LC-HRMS技術(shù)正越來(lái)越多的被用于大分子表征和定量。

與傳統(tǒng)ELISA方法相比,LC-MS方法開(kāi)發(fā)周期更短,方法的通用性更好;且基于高分辨質(zhì)譜的LC-HRMS,在對(duì)大分子進(jìn)行定量的同時(shí),還可以對(duì)ADC類(lèi)藥物的DAR值進(jìn)行測(cè)定,助力完善ADC的生物表征。


LC-MS/MS法定量測(cè)定總ADC


通常流程可以分成三個(gè)環(huán)節(jié)。

第一親和免疫捕獲,借助對(duì)ADC抗體部分具有特異性結(jié)合的抗體或抗原對(duì)目標(biāo)總抗進(jìn)行純化;第二步是酶解,生成抗體的特征多肽;后利用LC-MS/MS進(jìn)行檢測(cè)定量。


在這種方法中,使用抗payload抗體捕獲ADC。與基于LC-MS/MS的TAb分析類(lèi)似,來(lái)自人Fc區(qū)或CDR區(qū)的肽被用作非臨床研究的標(biāo)志肽,而對(duì)于臨床研究,來(lái)自CDR區(qū)的標(biāo)志肽被使用。


LC-MS/MS法定量測(cè)定總ADC偶聯(lián)有效載荷


偶聯(lián)有效載荷分析的目的是測(cè)量與抗體結(jié)合的有效載荷分子的濃度。偶聯(lián)有效載荷涉及有效載荷的直接測(cè)量,因此可以提供對(duì)靶標(biāo)部位的有效載荷暴露的更準(zhǔn)確的評(píng)估,并且可以提供暴露量與療效的相關(guān)性。


LC-MS/MS是偶聯(lián)有效載荷測(cè)量的主要平臺(tái)。在基于LC-MS/MS偶聯(lián)有效載荷分析中,捕獲劑是針對(duì)ADC分子的Ab組分的。因此,免疫捕獲步驟類(lèi)似于基于LC-MS/MS的Tab分析法。一旦用免疫親和的方法分離,有效載荷分子從ADC釋放,并用LC-MS/MS測(cè)量切割的有效載荷,根據(jù)連接子化學(xué),酶反應(yīng)或化學(xué)反應(yīng)被用于從ADC切割有效載荷。雖然偶聯(lián)有效載荷分析中的替代分析物是一種小分子藥物,但免疫捕獲技術(shù)的使用保證了該分析的大分子生物分析方法驗(yàn)證指南。


LC-MS/MS法定量偶聯(lián)有效載荷有其局限性。主要的限制是在分析帶有不可切割連接子的ADC時(shí),在ADC免疫親和分離后,ADC的抗體成分需要蛋白分解以釋放用于替代分析物的多肽-連接子偶聯(lián)的有效載荷。在這些情況下,參考標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定的標(biāo)記IS可能不易獲得。此外,不可切割的、基于賴氨酸的隨機(jī)偶聯(lián)ADC帶來(lái)了挑戰(zhàn),因?yàn)樗鼈冊(cè)贏DC分子蛋白分解后形成多個(gè)連接到有效載荷的多肽片段。


游離型獨(dú)性小分子的LC-MS/MS定量分析


在ADC藥物的生產(chǎn)過(guò)程中,往往需要將多余的獨(dú)性小分子盡可能去除,由于其具有超高的獨(dú)性,輕微的殘留也會(huì)對(duì)ADC藥物的安全性帶來(lái)更大隱患。對(duì)于體內(nèi)實(shí)驗(yàn),游離型獨(dú)性小分子可能來(lái)自ADC在血漿中的釋放和目標(biāo)組織的釋放,血漿中的游離型獨(dú)性小分子對(duì)應(yīng)著ADC的脫靶獨(dú)性,是ADC性能考察的重要組成部分。


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